We kunnen nu enkele ‘letters’ in DNA aanpassen

"CRISPR is als een moleculaire schaar, maar deze techniek is een moleculaire kwast."

|
27 oktober 2017, 8:51am

Illustratie: Ralph Damman

De menselijke genetische code is zo'n drie miljard letters lang. Dat is een boel informatie, en de 'letters' – de genetische basen adenine, cytosine, thymine en guanine – worden in de vorm van DNA opgeslagen in bijna alle cellen die samen je lichaam vormen.

In het replicatieproces van die cellen komen fouten voor. Het is maar goed dat dit gebeurt - deze fouten zijn een groot deel van de bron van de genetische diversiteit die we in de natuur zien. Maar vanuit het perspectief van menselijke gezondheid zijn die fouten eerder een bron van verdriet dan van vreugde: ze kunnen zorgen voor aandoeningen als de ziekte van Tay-Sachs, sikkelcelanemie en cystische fibrose. En natuurlijk kankerrrr.

Nu hebben wetenschappers een manier gevonden om een bepaalde categorie genetische fouten recht te zetten, door rechtstreeks de moleculen die de basis van de genetische code vormen opnieuw vorm te geven. Hoe? Door middel van een nieuw type gemodificeerd enzym, dat ABE heet, of adenine base editor. De werking van dit enzym is beschreven in een paper dat woensdag werd gepubliceerd in Nature. Dit middel verschilt nogal van andere middelen die de menselijke genetica kunnen manipuleren, zoals CRIPR/Cas9. Bij ABE is het namelijk niet noodzakelijk dat het DNA fysiek gesneden wordt. Hoe nuttig CRISPR ook is, het snijmechanisme dat wordt gebruikt zorgt er vaak voor dat er nieuwe fouten in de code terecht komen, die zelf ook weer onvoorziene, desastreuze gevolgen kunnen hebben. ABE's zijn 'schoon', wat inhoudt dat ze het omringende DNA niet beïnvloeden.

"CRISPR is als een moleculaire schaar, terwijl base-editors als moleculaire kwasten werken."

In een ander, maar gerelateerd paper dat eveneens woensdag in Science werd gepubliceerd, kondigde Feng Zhang van MIT aan dat zijn lab CRISPR heeft gemodificeerd zodat het dezelfde soorten fouten uit RNA kan verwijderen. Zhang stond aan de basis van CRISPR, RNA is nauw verwant aan DNA, en de nieuwe variant van CRISPR wordt door Zhang REPAIR genoemd.

De in Nature beschreven doorbraak was het gevolg van twee jaar lang noeste arbeid van de onderzoekers van het lab van David Liu, de directeur van het Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare aan Harvard. Liu's groep heeft een enzym dusdanig genetisch gemanipuleerd dat het de atomen van een soort DNA-base herschikt zodat het een andere base wordt. En dat alles zonder het omliggende genetische materiaal te verstoren.

DIt betekent dat ABE's A-T-baseparen kunnen veranderen in G-C-basenparen. Omdat heel veel genetische aandoeningen worden veroorzaakt door zulke enkele basen-mutaties, kan deze techniek in de toekomst nog weleens levens gaan redden.

"Standaardmethodes om het genoom te wijzigen, inclusief CRISPR, zijn in het bijzonder nuttig als het doel is om DNA-basenparen in te voegen of te verwijderen," zei Liu dinsdag op een persconferentie. "Maar als het doel simpelweg is een mutatie te repareren, is het wijzigen van basen een efficiëntere, 'schonere' oplossing. Een bruikbare analogie is dat CRISPR als een moleculaire schaar werkt, terwijl base-editors als een moleculaire kwast werken."

Meer dan 50.000 menselijke ziektes, inclusief sikkelcel anemie en phenylketonuria, zijn het gevolg van een enkele verandering in de genetische code – één letter van de drie miljard letter heeft een foutje. Dus het zou ongelofelijk goed zijn om een techniek te hebben waarbij deze zogeheten puntmutatie kan worden gerepareerd, zonder te veel met de rest van het DNA te rommelen.

Neem bijvoorbeeld de ziekte erfelijke hemochromatose. Deze genetische aandoening zorgt ervoor dat het lichaam te veel ijzer opneemt uit voedsel, wat vervolgens in het weefsel wordt opgeslagen. Het gevolg: vermoeidheid, zere gewrichten, hartfalen en in sommige gevallen: sterven. De behandelmethoden die er zijn, zijn treurig middeleeuws aandoend. Een remedie is patiënten regelmatig bloed af te tappen, zodat ze van het overtollige ijzer afkomen.

Een van de belangrijkste verworvenheden van het lab van Liu is dat het ze is gelukt om de mutatie die voor de erfelijke hemochromatose codeert te veranderen in de normale versie van het gen. En dat in menselijke cellen afkomstig uit het lichaam van een iemand die aan de ziekte lijdt.

Deze techniek kan in de toekomst echt heel belangrijk worden. In het persbericht wordt genoemd dat 32.000 genetische aandoeningen direct te repareren zijn met de techniek. Voor veel van deze aandoeningen is geen goede behandeling beschikbaar en vaak zijn ze dodelijk. Maar er moet nog veel gebeuren voordat het echt toegepast kan worden op mensen.

Het eerste probleem dat er een manier moet gevonden worden om het enzym van Liu op het juiste moment in het juiste weefsel te krijgen bij volwassenen. Maar als genetische tests aantonen dat een foetus een genetisch defect heeft, is het theoretisch mogelijk om dit op te lossen. In de toekomst kan zo'n genetisch gemanipuleerd mens zelf groeien in een kunstmatige baarmoeder. Maar dat ligt nog heel ver in de toekomst.

"Er is nog heel veel meer werk nodig om deze techniek geschikt te maken om mensen mee te behandelen," zei Liu.