In de toekomst is de behandeling voor een depressie een nog ergere depressie

De wereld van de behandelingen voor depressie bestaat momenteel vooral uit behandelingen met medicijnen, allerlei soorten psychofarmaceutische therapieën die het bloeden stoppen maar de wond niet helen. Gedragstherapie blijkt vaak heel goed te werken – slapen, bewegen, praten -  maar dit is niet de remedie. Niet in de zin van wat wij verstaan onder een remedie. De ziekte blijft op de achtergrond aanwezig en wacht, soms heel geduldig, tot ze weer terug kan komen.

Anders gezegd, proberen de bestaande medicijnen de fouten in de hersenen op te lossen op het moment dat ze ontstaan, in plaats van de hersenen te repareren op zo’n manier dat ze weer normaal functioneren zonder dat deze fouten überhaupt ontstaan. Dit is een eigenaardig onderscheid, één die het verschil maakt tussen een leven lang bijna gezond zijn, en vrij zijn van de ziekte. Er is geen geneesmiddel voor depressie, en net als elke andere psychische aandoening is alleen al het vinden van de oorzaak nog steeds een droom die niet is uitgekomen. We begrijpen gewoon nog steeds niet genoeg van onze hersenen en hoe ze werken.

Onderzoekers van het Mount Sinai ziekenhuis in New York bieden nog geen echte remedie, maar ze hebben wel iets gevonden dat veel dichter in de buurt komt dan wat we tot nu hebben verkregen: volledig herstel bij muizen (muizen zijn altijd goed voor dit soort onderzoeken). Wat ze beschrijven in hun onderzoek is dat ze een nieuw en heel onverwacht mechanisme hebben ontdekt dat ervoor zorgt dat het brein van gezonde mensen een depressie zelf oplost. Of specifieker; het mechanisme dat je natuurlijke reactie op stress regelt.

Deze ontdekking wijst op twee verschillende ionkanalen in onze hersenen. Een ionkanaal is een eiwit dat zorgt voor de passieve transport van ionen door het celmembraan van een cel. Ook duidt het onderzoek op een groep neuronen die samen de ventral tegmentum area (VTA) vormen, het gedeelte van het brein waarin motivatie, bewustzijn, verslavingen en het neurologische beloningssysteem zich bevinden. Een logische conclusie naar aanleiding hiervan is dat het niet –of slecht- functioneren de VTA de trigger is voor veel meer psychische aandoeningen dan alleen depressie. Maar met name bij depressie zien we een verhoging van activiteiten van de VTA, wat lijdt tot overactiviteit. Het idee is dat deze overactiviteit het gevolg is van een toename van de stroom inkomende ionenstroom (Lh currents), en deze triggeren de bijkomende out-of-control ontlading. De focus lag bij therapie tot nu toe op het stilleggen van dat gedeelte en de VTA.

De onderzoekers van het Mount Sinai ziekenhuis hebben ontdekt dat er iets heel raars aan de hand is met de VTA en het corresponderende ionkanaal. Als je de stroom in dat kanaal verhoogt tot een zeer hoog niveau, hoger dan dat we verwachten in een normaal brein, dan draait het effect van de VTA-stimulatie om en gebeurt het tegenovergestelde. De VTA raakt niet ontregeld maar wordt rustiger, en het resultaat daarvan is dat de depressie overgaat. De symptomen verdwijnen. Bij de laboratoriummuizen verdwenen de symptomen helemaal, terwijl de prikkels die normaal een depressie veroorzaken werden verhoogd. De onderzoekers hebben twee verschillende methoden geprobeerd om de depressie-veroorzakende prikkels te verhogen: het gebruik van licht om overactiviteit binnen de VTA te veroorzaken en medicijnen om een stroom in het ionkanaal te laten stijgen. Bij beide methoden was het resultaat het doen toenemen van de natuurlijke resistentie. Vooral vergeleken met een derde brein (en hart) eigenschap, een kaliumkanaal (K+).

Het lijkt onnodig om te herhalen dat dit de tegenovergestelde benadering is om depressie te behandelen dan hoe we dat nu doen met medicijnen en therapie. Het weerlegt of ontkracht deze soorten van therapie ook niet –ze zijn in het algemeen heel succesvol in het leren omgaan met de symptomen- maar het is interessant om even bij stil te staan. Prozac (fluoxetine) en soortgenoten (allemaal selectieve serotonine-heropnameremmers, ofwel SSRI’s) zorgen er allemaal voor dat de ionstromen in de hersenen afnemen, en zo zorgen ze ervoor dat dat de VTA activiteit verminderd. Door de stroom te beperken die ervoor zorgt dat we depressief worden, zorgen ze ervoor dat we ons beter voelen. Maar dit onderzoek suggereert dus dat het onderdrukken van deze activiteit, door het triggeren van de natuurlijke K+  kanaal reactie, een reactie is van de hersenen, welke wordt bereikt door precies de andere kant op te gaan als met Prozac.

Dit is een opmerkelijke openbaring, en het betekent zeker niet dat iedereen die wél goed geholpen is met SSRI’s zou moeten overstappen. In plaats van het ziektebeeld behandelen, oppert dit onderzoek een methode om weerstand op te bouwen tegen de ziekte.

“Dit is de globale strategie [van de bestaande medicijnen]: vind de fout en probeer het ongedaan te maken,” zegt Han Ming-Hu, de hoofdonderzoeker. “Weerstand opbouwen werkt op een hele andere manier.”

“Van dieren die weerstand hebben opgebouwd denken we dat ze pathogene mechanismes vermijden, de mechanismes die ziektes overbrengen,” zegt Ming-Hu. “Maar dat is niet zo. De slechte veranderingen in het brein [toenemende ionkanaal stromen] zijn nog slechter. Maar het goede is dat deze slechte ontwikkeling een compensatiefunctie activeren die het tegengaat. En zo ontstaat er een nieuwe balans. Nadat deze nieuwe balans is gevestigd wordt het dier sterker. Dit lijkt een beetje op hoe je als mens sterker wordt nadat je een zware tijd hebt doorgemaakt of een trauma. Als je hier door komt wordt je sterker, sterker dan mensen die nog nooit een zware tijd hebben doorgemaakt. Dit zelfde fenomeen zien we dus ook op celniveau.”

Er is al wel een soort anti-Prozac op de markt, een medicijn dat het aantal ionkanalen laat toenemen op een soortgelijke manier als de onderzoekers hebben gezien bij de dieren die al weerstand hebben opgebouwd. Dit medicijn heet lamotrigine en het is op de markt als een medicijn tegen epilepsie. Maar nu blijkt het ook goed te werken tegen het depressieve aspect van een bipolaire stoornis. In het brein is het functioneel om de Lh  stroom te laten toenemen, en dat is precies waar de onderzoekers van het Mount Sinai ziekenhuis het voor hebben gebruikt. Vroeger werd het mechanisme van deze medicijnen eigenlijk niet goed begrepen, maar Ming-Hu denkt dat het misschien wel de toekomst is om depressie te behandelen.

Maar zelfs als het depressie niet geneest, beloven de nieuwe farmacologische behandelingen die Ming-Hu en zijn onderzoekers aanraden in ieder geval meer effect te hebben en minder bijwerkingen. “De reden daarvoor is dat we een natuurlijke veerkracht en weerstand nabootsen” zegt hij. “We versterken de goede mechanismes.” Naast lamotrigine zijn er nog veel meer manieren waarop we dit effect kunnen bereiken, met name via kanaalreactanten, chemische stoffen die de sensibilisatie van antigenen verbeteren en via cAMP activatoren, eiwitten die intercellulaire signalen verbeteren.

Ming-Hu zegt ook dat Lh maar één van de vele mogelijke signaleringspaden is die we kunnen ontwikkelen in de toekomst. Denk bijvoorbeeld aan één medicijn dat alle verschillende soorten van natuurlijke weerstand in één keer aanvalt. Het resultaat is niet weer een andere gloednieuwe variant van een psychologische pleister op de wond in de vorm van een medicijn ontwikkeld door de grote medicijn bedrijven om een nieuw patent aan te vragen op iets ouds, maar een manier om de ziekte van binnenuit te behandelen, en in het proces het brein sterker te maken.