DNA-schade door CRISPR wordt “ernstig onderschat”

Toen CRISPR in 2013 voor het eerst aan de wereld werd onthuld, leken de gevaren en mogelijkheden van de nieuwe gen-technologie eindeloos. CRISPR zou een einde kunnen maken aan erfelijke aandoening als de ziekte van Huntington en cystische fibrose. Maar de angst voor een geboortegolf van genetisch gemanipuleerde baby’s of dat dit het begin van een tweede Koude Oorlog zou betekenen groeide ook. Een ding was zeker: CRISPR werkte en zou alleen maar beter worden. In 2014 lukte het onderzoekers om voor het eerst met CRISPR een ziekte bij een volwassen dier te genezen. En sindsdien is de technologie gebruikt om genetisch materiaal te modificeren van een menselijk embryo, om muizen-hiv te genezen, de landbouw te verbeteren en werd de toediening verbeterd door gebruik te maken van nanodeeltjes in plaats van virussen. Maar in de afgelopen paar weken zijn in verschillende onderzoeken ernstige problemen met CRISPR gevonden en wordt nu ook het therapeutisch potentieel van de gentechnologie in twijfel getrokken. Uit twee onderzoeken in Nature Medicine volgt dat cellen die aangepast zijn met CRISPR mogelijk belangrijke antikankerfunctie missen. Hierdoor neemt het risico toe dat er tumoren in deze cellen ontstaan.

In onderzoek dat afgelopen maandag in Nature Biotechnology werd gepubliceerd werd ook nog eens gevonden dat CRISPR het genetisch materiaal van een cel nog erger kan verpesten dan voorheen werd gedacht. “We hebben ontdekt dat veranderingen in het DNA eerder ernstig werden onderschat,” zegt Allan Bradley, een onderzoeker aan het Wellcome Sanger Institute in het Verenigd Koninkrijk. “Het is belangrijk dat iedereen die deze technologie overweegt te gebruiken voor gentherapie met de nodige voorzichtigheid te werk gaat en zeer zorgvuldig kijkt of er mogelijk schadelijke effecten zijn.”

CRISPR maakt gebruik van een enzym genaamd Cas9 om stukjes DNA weg te snijden en op die plek genetische aanpassingen te doen. Het kernelement van het CRISPR-systeem is een klein stukje RNA dat zich bindt aan een specifieke DNA-sequentie in een genoom en het Cas9-enzym. Zodra het RNA aan de DNA-sequentie vastzit, knipt Cas9 het DNA op de juiste plek door en werken de natuurlijke DNA-reparatiemechanismen van de cel om het te fixen. Bradley en zijn collega's ontdekten toen ze cellen van mensen en muizen die met CRISPR waren aangepast onderzochten, dat er bij dit cellulaire reparatieproces veel fouten ontstonden, zoals stukken die helemaal werden verwijderd of onleesbaar werden. De reden dat deze grote mutaties in eerdere onderzoeken over het hoofd werden gezien, is omdat ze vaak ver van de plek waar CRISPR z’n werk doet ontstaan.

“Toen we zagen hoeveel genen er werden verplaatst, begonnen we systematisch naar andere genen en therapeutisch relevante cellijnen te kijken. Zo ontdekten we dat CRISPR-Cas9 daar ook effect had,” zei Michael Kosicki, onderzoeker aan het Wellcome Sanger Institute en hoofdauteur van de studie. Deze mutaties kunnen ervoor zorgen dat belangrijke genen worden in- of uitgeschakeld, zoals genetische antikankermechanismen. Dit vormt ernstige problemen voor CRISPR als behandeling. De techniek is in China al op 86 mensen toegepast en in VS wordt er overwogen om het in gebruik te nemen. Maar erger nog, omdat deze mutaties zo ver weg van de plek waar genen gemanipuleerd worden plaatsvinden, zijn ze moeilijk te detecteren met standaard genotyperingsmethoden die worden gebruikt om te kijken of een CRISPR-edit succesvol is.

De onderzoekers verwachten dat hun resultaten het in gebruik nemen van CRISPR als behandeling zal vertragen. Wel denken ze dat het de zoektocht naar alternatieve gentechnologieën nieuw leven zal inblazen.

Volg Motherboard op Facebook, Twitter en Flipboard.