Chi sta vincendo la guerra civile sul brevetto di CRISPR

È la più acrimoniosa disputa su un brevetto scientifico degli ultimi 20 anni. Il premio è quella che potrebbe essere la più importante tecnica di ingegneria genetica e da quando abbiamo inventato le biotecnologie: CRISPR/Cas9.

Questo sistema permette di modificare i genomi con una precisione, una potenza e una versatilità senza precedenti. Dal cancro, alle malattie genetiche rare; dall'HIV, agli usi agricoli, fino al fermare la diffusione della malaria, CRISPR promette di cambiare per sempre la medicina e la biologia.

Si tratta di un potenziale business da miliardi di dollari, ma ciò dipende sopratutto da chi avrà il controllo sull'accesso alle licenze per usare questa controversa tecnologia e questo punto sarà determinato dal risultato di una disputa sul brevetto, di cui è appena terminato il primo round.

Feng Zhang, uno dei protagonisti della disputa legale su CRISPR/Cas9.

I brevetti chiave per l'uso della tecnologia CRISPR sono stati concessi nel 2014 al Broad Institute e all'MIT, dove Feng Zhang, George Church e i loro rispettivi team hanno dimostrato in una doppietta di articoli del gennaio 2013 che il sistema CRISPR poteva funzionare su topi e cellule staminali umane.

D'altro canto, la biochimica Jennifer Doudna dell'University of California e una delle sue collaboratrici chiave, la microbiologa francese Emmanuelle Charpentier, avevano dimostrato che CRISPR era in grado di funzionare per editare il genoma in vitro in un famoso articolo scientifico del 2012, e avevano ricevuto i relativi brevetti.

All'inizio, sembrava fosse possibile una risoluzione amichevole: Doudna e Zhang avevano anche fondato insieme una start-up, la Editas Medicine, per cercare investimenti privati per aiutare a trasformare la tecnologia nascente in una terapia per malattie genetiche rare. L'idillio però finisce presto visto che Zhang paga extra l'ufficio brevetti per avere una procedura d'esame accelerata, e ottenere i suoi brevetti prima di Doudna e Charpentier, nonostante avesse pubblicato dopo.

Dopo una lunghissima serie di trattative tra avvocati alla ricerca di un compromesso, su raccomandazione dello stesso ufficio brevetti, la University of California decide di andare a processo per interferenza: il brevetto di Doudna e Charpentier, secondo loro, doveva anche coprire le scoperte di Zhang. E il gioco comincia improvvisamente a farsi duro. Per vincere la causa, Doudna e Charpentier dovevano dimostrare che il lavoro di Zhang era un'estensione "ovvia" delle loro ricerche, cioè che chiunque fosse pratico della disciplina sarebbe stato in grado di estendere gli esperimenti iniziali della University of California sugli eucarioti.

In pratica, dimostrare che quello che fece Zhang lo poteva fare uno scienziato qualsiasi. Viceversa, gli avvocati del Broad institute dovevano dimostrare che il processo di editing genomico in cellule eucariote richiedeva non solo contributi originali, ma contributi originali che fossero al di là della portata di uno scienziato qualunque. Insomma, in pratica dimostrare che Zhang si merita il premio Nobel.

Un'altra chiave risolutiva della disputa dipendeva dalla precedenza: chi ha fatto prima i suoi esperimenti? Zhang sosteneva nella domanda di essere stato al lavoro sulla sua ricerca da prima che il team della Doudna pubblicasse i suoi risultati; da prima che il team cominciasse a lavorarci, addirittura.

Eric Lander, il direttore del Broad Institute, pubblica a febbraio 2016 su Cell un articolo sulla storia delle scoperte relative a CRISPR. Lo chiama "Gli Eroi di Crispr" — fa un panegirico di Zhang, menziona il contributo indispensabile di Church e minimizza il più possibile il ruolo di Doudna e Carpentier. Lander non dichiara alcun conflitto di interessi, sebbene il suo istituto abbia letteralmente centinaia di milioni di dollari da guadagnare nella faccenda. La comunità scientifica esplode, [con accuse di propaganda e uso personale di una rivista scientifica. ](http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/45119/title/-Heroes-of-CRISPR--Disputed/)Come nei migliori film salta fuori un colpo di scena: un whistleblower. In una mail privata alla Doudna, uno dei ricercatori che lavorava nel laboratorio Zhang del 2012 scrive che il team del Broad Institute non era riuscito a combinare niente di significativo prima di aver visto la pubblicazione su Science del 2012. Il processo però è già iniziato, e la testimonianza non viene considerata ammissibile.

Alla fine, con una sentenza di 57 pagine, il tribunale dei brevetti USA ha deciso che non c'è interferenza, cioè che i brevetti richiesti da Zhang sono abbastanza diversi da quelli di Doudna e Charpentier da essere validi. La questione della precedenza resta in sospeso. Entrambe le parti mantengono i propri brevetti, ma la vittoria al momento va sicuramente al Broad Institute, che ora ha il controllo su chi avrà accesso alla licenza per l'uso commerciale di quelle tecnologie chiave per l'editing genetico.

In particolare: per ciò che riguarda l'uso terapeutico nell'uomo, Editas Medicine ha già una licenza esclusiva —· il che significa che l'intero futuro economico delle terapie mediche con CRISPR/Cas9 è nelle mani di una singola start-up. In una dichiarazione ufficiale, l'University of California si è detta contenta di aver mantenuto il suo brevetto, "per l'invenzione e l'uso dell'editing genico con CRISPR in tutti i tipi di cellule", il che lascia presagire che ci sarà un inevitabile appello, con una relativa battaglia. La stessa Doudna, intervistata da Science, dichiara laconica, "Loro hanno un brevetto sulle palle da tennis verdi. Noi abbiamo un brevetto su tutte le palle da tennis — Non mi sembra abbia molto senso".

Il Broad Institute, dal canto suo, dice che la decisione "conferma che i brevetti e le domande di brevetto riguardano applicazioni distinte e non interferiscono tra di loro". Inclusi i 14 brevetti appena confermati, l'istituto ha in totale 50 domande di brevetto o brevetti in revisione relativi a CRISPR, che non sono tuttavia messe in discussione perché su applicazioni più limitate. Decidere chi dei due gruppi ha inventato CRISPR è, ovviamente, una falsa dicotomia. Non bisogna cadere nella tentazione di seguire le linee tracciate dalla disputa legale, e dimenticare che dozzine e dozzine di scienziati, dalla Lituania all'Argentina, hanno contribuito a sviluppare questa tecnica.

Se nel 2012 gli articoli scientifici pubblicati in letteratura erano solo 121, la comunità scientifica mondiale ha immediatamente risposto con incredibile entusiasmo alla scoperta, e ora gli articoli che studiano o applicano CRISPR ad un problema sono già diventati migliaia e migliaia. Se è vero che Doudna e Charpentier hanno ricevuto la maggior parte dei premi e dei riconoscimenti nella comunità scientifica, lo è anche il fatto che le pubblicazioni di Zhang e Church sono più citate. I premi Nobel, però, hanno un limite artificiale di tre co-premiati e, per quanto meriti scientifici e diritti sui brevetti siano sulla carta due mondi totalmente diversi, la decisione dei giudici avrà probabilmente un peso significativo sull'assegnazione dell'onoreficenza scientifica per eccellenza. La storia è scritta dai vincitori, e questa volta potrebbe bastare vincere in tribunale.