L'outil de génie génétique CRISPR endommagerait gravement l'ADN

Quand l’outil de génie génétique révolutionnaire CRISPR a été révélé au monde en 2013, ses périls et ses promesses semblaient sans fin. Pendant que ses défenseurs assuraient qu’il nous délivrerait des maladies orphelines, ses détracteurs juraient qu’il allait inaugurer l’âge des bébés sur mesure et déclencher une nouvelle guerre froide. Une seule chose était sûre : CRISPR fonctionnait et devenait plus efficace à toute vitesse. En 2014, des chercheurs l’ont utilisé pour soigner une mutation génétique chez un animal adulte. Depuis, il a permis de modifier le bagage génétique d’un embryon humain, d’éliminer le VIH chez des souris, d’améliorer l’agriculture. Il a même trouvé le moyen d’améliorer son mécanisme d’administration en remplaçant ses virus désamorcés par des nanoparticules.

Ces dernières semaines, cependant, les choses se sont un peu gâtées pour CRISPR. Plusieurs études ont découvert que l’outil souffrait de problèmes tels que son potentiel thérapeutique était totalement remis en cause. En juin, deux articles publiés dans Nature Medicine ont démontré que les cellules modifées à l’aide de CRISPR pouvaient être dépourvues de mécanismes anti-cancer, ce qui augmentait le risque qu’elles engendrent une tumeur.

Lundi 16 juillet, un article publié dans Nature Biotechnology a montré que CRISPR pouvait bouleverser le matériel génétique d’une cellule avec encore plus de violence qu’accepté jusqu’ici. Un souci supplémentaire.

« Nous avons découvert que les changements dans l’ADN avaient été largement sous-estimés jusqu’ici, a déclaré Allan Bradley, chercheur à l’institut britannique de Wellcome Sanger. « Quiconque souhaite utiliser cette technologie à des fins thérapeutiques doit agir avec précaution et rester vigilant quant à d’éventuels effets indésirables, c’est important. »

CRISPR utilise une enzyme appelée Cas9 pour extraire de petites portions d’ADN et introduire des changements génétique à leur place. Sa pièce maîtresse est un petit bout d’ARN qui s’associe à une séquence ADN précise au sein d’un génome et à l’enzyme Cas9. Une fois que le fragment d’ARN est attaché à la séquence ADN, Cas9 sectionne l’ADN au point visé. Les défenses naturelles de la cellule se chargent de boucler l’opération en réparant la séquence ainsi modifiée.

En étudiant des cellules de souris et d’humains modifiées à l’aide de CRISPR, Bradley et ses collègues ont découvert que le processus de réparation cellulaire introduisait de nombreuses erreurs (suppressions et interversions) dans le code génétique. Ces erreurs ont échappé à de précédentes études parce qu’elles se produisent souvent à bonne distance du site modifié à l’aide de CRISPR.

« Après avoir découvert la gravité de ces recompositions, nous les avons étudiées systématiquement, a expliqué Michael Kosicki, chercheur au Wellcome Sanger Institute et co-auteur de l’étude. L’observation de différents gènes et lignées cellulaires concernés a montré que les effets de CRISPR-Cas9 restaient probants. »

Ces mutations peuvent activer ou désactiver des gènes importants, notamment ceux qui sont en charge de la défense anti-cancer. C’est un sérieux obstacle à l’utilisation thérapeutique de CRISPR, déjà déployé sur 86 personnes en Chine et en évaluation à de telles fins aux États-Unis. Pire : comme ces mutations apparaissent loin du site modifié, elles sont difficiles à détecter avec les méthodes de génotypage standard. Or, ces procédures servent aujourd’hui à déterminer le succès d’une modification à l’aide de CRISPR.

Les chercheurs pensent que leur nouvelle étude va ralentir l’adoption de CRISPR comme outil clinique et donner une nouvelle énergie à la recherche sur les technologies de génie génétique alternatives.