Walvissen hebben 1000 keer meer cellen dan mensen, maar veel minder vaak kanker

Volgens een Amerikaans onderzoek dat data uit 2010 tot 2012 analyseerde, heeft een gemiddeld persoon 40% kan om ooit in zijn of haar leven een kankerdiagnose te krijgen.

Dat klinkt niet al te best, voor mij niet en ook niet voor wetenschappers – om heel andere redenen. Redenen die minder te maken hebben met doodsangst en meer met statistiek.

Het komt erop neer dat het nergens op slaat dat wezens van onze grootte zo'n grote kans op kanker hebben. En dat is statistisch gezien goed nieuws, aangezien het tot nieuwe, natuurlijke manier van kankerbestrijding kan leiden.

Kanker is een ziekte die gekarakteriseerd wordt door de abnormale en egoïstische vermenigvuldiging van lichaamscellen en voorkomt bij een groot deel van de fauna op aarde – bij de ene soort meer dan bij de andere. Een verklaring voor de variatie in kankergevallen per soort is er nog niet echt, maar gezond verstand zou suggereren dat dieren met meer cellen, een langer leven en een hoog metabolisme meer kans lopen op een mutatie die leidt tot kanker. Simpele statistiek.

Hoewel mensen en walvissen beiden zoogdieren zijn, komt kanker veel vaker voor bij mensen – ondanks het feit dat walvissen 1000 keer meer cellen hebben dan mensen en vaak ouder dan 100 worden.

Het gebrek aan correlatie tussen lichaamsgrootte, levensduur en risico op kanker is een vraagstuk dat bekend staat als "Peto's Paradox." De paradox ontleent haar naam aan Richard Peto, een epidemioloog van Oxford, die als eerste opmerkte dat de hoeveelheid cellen niet correleert met oncologische mutaties. Zijn werk werd in 1975 gepubliceerd in The British Journal of Cancer.

"Peto's Paradox is zo'n prachtige vraag die simpel en precies is, maar toch wijst op belangrijke ontdekkingen die nog gedaan moeten worden," zegt Carlo C. Maley, assistentprofessor aan de Arizona State University. Maley doet al sinds 2009 onderzoek naar de paradox. "De paradox bestaat al sinds de jaren 70, maar mensen beginnen er nu pas werk van te maken. Dat is spannend omdat het onderzoek mechanismes zou kunnen ontsluieren waarmee we kanker bij mensen zouden kunnen voorkomen."

Hoewel de hypotheses in Peto's paper zeer intrigerend zijn, is er de afgelopen veertig jaar weinig onderzoek naar verricht. Tot de afgelopen paar jaar. Volgens Maley kan de hernieuwde interesse herleid worden naar een aantal ontwikkelingen, zoals de evolutionaire aanpak van kankeronderzoek die populairder worden en de voortgang in genetisch onderzoek.

Maley was een van de redacteurs van het juninummer van de Philosophical Transactions of the Royal Society, dat helemaal geweid was aan de paradox. Hij werkt aan het sequencen van het genoom van de bultrugwalvis, in de hoop dat hij de genetische factoren kan vinden die ervoor zorgen dat de walvis minder vaak kanker krijgt dan kleinere zoogdieren.

Volgens Maley hebben alle zoogdieren ongeveer dezelfde genen, waaronder tumor-onderdrukkende genen die antioncogenen worden genoemd. De centrale vraag in zijn onderzoek is hoe de antioncogenen in walvissen zo effectief zijn geworden ten opzichte van die van mensen. De eerste stap is om te zoeken naar extra kopieën van die antioncogenen, wat een verklaring zou kunnen zijn voor de lage kankerincidentie.

"Het is mogelijk dat walvissen, die niet veel extra kopieën van antioncogenen lijken te hebben, de genen beter geoptimaliseerd hebben dan mensen," zegt Maley. "Het is ook mogelijk dat walvissen andere genen hebben aangepast om tumoren tegen te gaan. We weten dat alleen niet omdat we nog geen experimenten hebben om dat te bewijzen."

Maley onderzoekt ook olifanten, een andere soort met een lang leven en ongeveer 100 keer meer cellen dan mensen, zonder honderd keer zo vaak kanker te krijgen.

Hoewel Maley en zijn team geen significant overschot aan antioncogenen vonden in walvissen, heeft hun onderzoek naar walvissen en olifanten wel andere suggestieve resultaten geboekt.

Het lijkt er bijvoorbeeld op dat er selectiedruk rust op een paar antioncogenen zoals ubiquitin. Ubiquitin is een soort vuilnisman voor cellen, die oude eiwitten opeet en recycled. In sommige onderzoeken wordt het gen gelinkt aan een langer leven. Volgens Maley wijzen hun resultaten erop dat er een parallelle evolutie van ubiquitin is geweest bij walvissen en olifanten, maar of dit gelinkt is aan kanker moet nog getest worden.

Hoewel er een aantal overeenkomsten zijn tussen walvissen en olifanten, zijn het de verschillen die het meest opvallen. Olifanten hebben bijvoorbeeld veel extra kopieën van een belangrijk antioncogen p53, een genetisch kenmerk dat afwezig is bij walvissen.

"De vraag is nu 'Hebben walvissen en olifanten het probleem op dezelfde manier opgelost of hebben ze andere manieren gevonden om kanker te onderdrukken?'" zegt Maley. "Het lijkt er steeds meer op dat olifanten het anders doen dan walvissen."

Dit is zowel goed als slecht nieuws voor eenieder die bezig is met de paradox. Het zou aan de ene kant nieuwe paden kunnen openen voor kankerpreventie bij mensen, maar ook een splitsing in het onderzoeksveld. De grootste beperking in het onderzoek is nog altijd dataverzameling, wat ondanks ontwikkelingen in genomica nog moeilijk en tijdrovend is.

"Het is erg moeilijk om kankerdata te verzamelen over wilde dieren, maar ook bij gevangen dieren is het lastig. De data van dierentuinen wordt nergens verzameld of elektronisch beschikbaar gemaakt," zegt Maley. "Het bewijs dat kanker minder vaak voorkomt bij grote dieren is grotendeels gebaseerd op anekdotische observaties, maar als wetenschappers willen we dat liever onderbouwen."

Aangezien er erg weinig data beschikbaar is over kankerincidentie bij walvissen en olifanten, is het moeilijk te zeggen hoeveel lager het percentage kankergevallen is vergeleken met mensen. Maar het belangrijkste blijft volgens Maley dat olifanten en walvissen niet 100 tot 1000 keer meer kans lopen op kanker, terwijl ze wel 100 tot 1000 keer meer cellen hebben.

"We hebben veel meer investeringen nodig als we wilde dieren willen bestuderen," zegt hij. "Er gebeurt letterlijk niets in dat onderzoeksveld."

Er is ook nog de vraag waarom grote zoogdieren effectievere kankeronderdrukkende ontwikkeld hebben, terwijl kankeronderdrukking ook voor kleine zoogdieren een positieve genetische selectiefactor is.

Het blijkt echter zo te zijn dat verbeterde anti-kankergenen weer tot andere gezondheidsproblemen leiden, zoals afname in vruchtbaarheid. Een team wetenschappers van de Institute of Research and Development modelleerden100 mogelijke genetische mutaties van proto-oncogenen (die een rol spelen in de verandering van een cel tot kankercel) en tumoronderdrukkende genen over 4000 generaties. Ze kwamen er achter dat de afname van vruchtbaarheid voor middelgrote zoogdieren onvoordelig zou zijn. In andere woorden wegen de evolutionaire voordelen van goede anti-kankergenen niet op tegen de nadelen.

De evolutionaire aanpak van Peto's Paradox staat nog in de kinderschoenen, maar volgens Maley biedt deze aanpak enorm veel potentie voor ons begrip van kanker als ziekte – en als "stuwende kracht in biologische systemen."

De eerste stap in dit proces – hoe kankeronderdrukkende mechanismes geëvolueerd zijn – is goed op weg. Zodra onderzoekers weten elke genetische factoren kanker onderdrukken in verschillende soort, is het tijd om die kennis in het lab toe te passen.

Het onderzoek naar natuurlijke kankeronderdrukkers in olifanten en walvissen is nog in de ontdekkingsfase. Het duurt volgens Maley dus nog een goede 20 jaar voordat we er iets van gaan zien in de kliniek. Het is nog zeer onzeker wat voor praktisch nut het onderzoek zal hebben, maar Maley ziet een toekomst waarin we een medicijn kunnen nemen dat gemuteerde cellen "doorspoelt," net als bij olifanten. Over de mechanismen die walvissen gebruiken is minder bekend, dus het is moeilijk te zeggen hoe die gebruikt zullen worden, maar Maley is optimistisch.

"Evolutie is de afgelopen miljard jaar bezig geweest met manieren vinden om kanker te overwinnen. Elke keer dat er een groot of lang-levend organisme ontstond, heeft evolutie een oplossing gevonden," zegt hij. "Dit zijn machtige ontdekkingen die moeder natuur al heeft gedaan om kanker te voorkomen. Die zouden we moeten gebruiken om menselijke gezondheid te verbeteren."