Hoe onderzoek naar winterslaap kan leiden tot een geneesmiddel tegen Alzheimer

Het is helemaal niet gek dat dr. Rob Henning ergens eind jaren negentig geïnteresseerd raakte in de mechaniek van winterslaap. Zijn baan als anesthetist bestond eruit om ervoor te zorgen dat mensen zo min mogelijk lichamelijke schade overhouden aan operaties, onder andere door de bloedsomloop en zuurstofvoorziening van patiënten tijdens operaties op peil te houden.

De aantrekkelijkheid van een winterslaap was overduidelijk: een patiënt die in een soort winterslaap gebracht zou kunnen worden, zou een sterk verlaagde hartslag hebben, minder zuurstof nodig hebben en een immuunsysteem dat veel minder heftig reageert op zware operaties. Op langere termijn zou de menselijke winterslaap bovendien kunnen helpen bij langdurige ruimtemissies.

Het enige probleem: niemand snapte echt hoe winterslaap precies werkt. Biologen beperkten hun onderzoek tot het gedrag van dieren die in winterslaap gaan, en maten slechts een aantal parameters van lichaamsfuncties, zoals hartslag en lichaamstemperatuur. Het mechanisme achter winterslaap, dus hoe die dieren allerlei essentiële stofwisselingsprocessen in hun cellen stopzetten, was onbekend.

En dat is het overigens nog steeds, maar het onderzoek dat dr. Henning aan het UMCG in Groningen uitvoert, heeft wel tot fascinerende inzichten geleid die op redelijk korte termijn kunnen leiden tot de productie van geneesmiddelen die helpen tegen aandoeningen als diabetes en Alzheimer.

De belofte van een langdurige winterslaap spreekt uiteraard erg tot de verbeelding, maar in de berichtgeving over winterslaap bij mensen is één aspect een beetje achterwege gebleven: dieren die aan winterslaap doen, houden daar op de één of andere manier geen schade aan over. Niet-winterslapers lopen bij extreme afkoeling echter forse schade op aan allerlei organen.

"Winterslaap is een hele mooie vorm van narcose, maar naarmate we er meer over te weten komen, komen we ook bij dat orgaanschadeverhaal terecht," vertelt Henning me aan de telefoon. Een groot probleem bij zware operaties is namelijk dat kort verlies van de doorbloeding in organen leidt tot schade aan die organen. Tijdens het wetenschapscongres Bessensap, dat op 12 juni plaatsvond, illustreerde Henning dit aan de hand van een grafiek over de menselijke levensverwachting na nierschade die tijdens een operatie is opgelopen:

"Zoals je kunt zien, leidt zelfs tijdelijke nierschade die tijdens de operatie wordt opgelopen, en waar je niets meer van terug vindt nadat de patiënt het ziekenhuis al heeft verlaten, al tot een sterk verminderde levensverwachting. We weten eigenlijk niet goed hoe we zulke tijdelijke schade kunnen voorkomen."

Bij winterslapers gebeurt er echter iets anders.

Als een goudhamster de juiste omgevingssignalen binnenkrijgt – afnemend daglicht, een groeiend voedseltekort en dalende omgevingstemperaturen – bereidt het beestje zich voor op de winterslaap. Hij vreet zich helemaal vol, waarbij hij dezelfde symptomen vertoont als iemand met type 2 diabetes, waaronder verminderde doorbloeding van ledematen, dat bij mensen kan leiden tot amputaties.. Vervolgens zoekt 'ie een warm plekje en begint hij aan de lange slaap.

Als mensen een geruime poos in een bed blijven liggen, heeft dat negatieve gevolgen voor het lichaam. Bloed gaat klonteren en spieren kwijnen weg. Bij de goudhamster gebeurt dit niet, hoewel die wel tekenen vertoont van dezelfde beschadigingen die sommige mensen krijgen: de longen ondergaan veranderingen zoals je vindt bij astmapatiënten en de hersenen vertonen tekenen van beschadigingen die vergelijkbaar zijn met Alzheimer. Maar zodra het hamstertje weer wakker wordt, verdwijnen al deze beschadigingen.

Naast het verlaagde metabolisme vinden in de hamstercellen processen plaats die ervoor zorgen dat de cellen niet kapotgaan. Eén van die processen werd toevallig ontdekt door het team van dr. Henning.

Het afkoelen van cellen is normaalgesproken funest voor de cel. Stop een groepje cellen van een mens of een rat in de koelkast, dan overleven die cellen dat niet lang. De verrassing was dan ook groot toen een groepje hamstercellen per ongeluk in een koelkast vergeten werd door een student, maar na een week nog bleken te leven. Toegegeven, de cellen stonken naar rotte eieren, maar ze waren nog springlevend.

De celkweek bleek een grote hoeveelheid H2S – waterstofsulfide – te bevatten, wat die de karakteristieke geur veroorzaakte. Het team vermoedde dat de productie hiervan een sleutelrol zou spelen in het beschermingsmechanisme van de cellen. En dat bleek waar.

Een bepaald enzym dat de aanmaak van H2S stimuleert, bleek bij winterslapers actief te blijven bij afkoeling, terwijl deze bij niet-winterslapers ophoudt met werken onder een bepaalde temperatuur. Experimenten op rattencellen waarbij het enzym geactiveerd werd, bleken ook succesvol. De cellen konden nu gekoeld worden tot 5ºC en een paar dagen daarna weer levend uit de koelkast gehaald worden. Vervolgens ontdekte het team welke stoffen de aanmaak van H2S stimuleerde, en ontwikkelde een reeks experimentele geneesmiddelen die eenzelfde effect hebben.

Deze ontdekking is in de kringen van mensen die met celculturen werken, redelijk revolutionair. Waar cellen normaalgesproken in bevroren toestand moeten worden bewaard, waarbij ze vaak beschadigd raken door zowel afkoeling als door de vorming van ijskristallen, kunnen ze nu na de toediening een paar dagen lang gewoon gekoeld bewaard worden. In feite wordt op die manier een soort winterslaap nagebootst. Maar de toepassingen zijn breder dan alleen in het lab.

Henning en zijn team proberen hun stoffen nu ook uit op levende ratten, die normaalgesproken niet aan winterslaap doen. "Wij hebben bij ratten en muizen gekeken naar het effect van de stoffen die we vanuit de winterslaap ontwikkeld hebben en die de dieren beschermen tegen orgaanschade." De rat wordt onder narcose gebracht, waarna de wetenschappers hem inspuiten met de ontwikkelde stof. Als ze de rat dan afkoelen, blijkt deze ineens beschermd te zijn tegen de effecten van diepe koeling – zoals bloedstolling en orgaanschade – en meer.

"Koel- en opwarmschade lijkt heel heel erg op ontstekingsschade," vertelde Henning. "De schade ontstaat in beide gevallen door één centraal mechanisme en dat komt omdat er zuurstofradicalen ontstaan." Ouderdomsdiabetes is een ziekte die gekenmerkt wordt door grote hoeveelheden zuurstofradicalen die schade in het lichaam veroorzaken. Voor obesitas en Alzheimer geldt hetzelfde. Met de stof die ze nu onderzoeken, zou die schade tegengehouden kunnen worden.

"Let wel, de stof doet niets aan de diabetes zelf, maar het zorgt ervoor dat de schade die normaal ontstaat, niet of sterk vertraagd ontstaat," nuanceert Henning nog wel.

Het duurt echter nog wel even voordat dit soort geneesmiddelen beschikbaar zijn. Inmiddels is verdere ontwikkeling ter hand genomen door een bedrijf, Sulfateq. De werking van de stoffen moet eerst gevalideerd worden in meerdere niet-winterslapers, zoals ratten, voordat er überhaupt een aanvraag kan worden gedaan voor het uitvoeren van experimenten op mensen.

De volgende stap zou kunnen inhouden dat de stoffen worden ingezet om zware operaties bij lagere temperaturen uit te voeren. En daarna? De European Space Agency heeft Henning als adviseur aangesteld in hun denktank voor lange ruimtemissies, dus als alles goed uitpakt, is ook de sky niet de limit.